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诺奖解读| 免疫抑制获奖,为什么没有陈列平?

发布时间:2019-10-13 06:24编辑:成功案例浏览(65)

    据最新数据统计,2012年,全球新发肺癌患者一共有182万例,死亡例数为156万例,占所有癌症死亡人数的19.4%,排名第一。而在中国,肺癌的患病率及死亡率均居榜首,2015年我国肺癌新发病例约73.33万例,死亡约61.02万例。然而,大部分患者诊断时间较晚,近三分之二的病人失去了进行彻底手术的机会,这些病人可能会在1到2年内死亡,肺癌已然成为我国癌症患者的头号敌人。对抗肺癌,刻不容缓!但是我们也没必要谈“癌”色变。肿瘤免疫治疗,是目前肿瘤治疗领域的热点,已经成为对抗敌人的新武器,为患者带来了新希望!下面让我们一起通过一段小视频了解下什么是免疫系统?免疫系统在面对肿瘤时为何会失效?什么是肿瘤免疫治疗?什么是PD-1免疫检查点抑制剂以及它如何发挥作用?以及肿瘤免疫治疗的疗效与哪些因素有关?Part1:什么是免疫系统?免疫系统面对肿瘤时为什么失效?人体的免疫系统在有效工作时能够为机体防御病原体和其他外来物质的威胁。它还具有识别和清除癌细胞的潜能是帮助我们维持身体健康状态的大功臣。人的免疫系统一共有三道防线就像警察一样时刻保卫着我们的身体。第一道防线是皮肤和黏膜,第二道防线是杀菌物质和吞噬细胞。第三道防线是特异性免疫,也是最重要的防线,淋巴细胞对特定的病原体识别,并产生抗体将病原体清除。虽然三道防线共同御敌,但是第一、二道防线不能完全清除病原体,特别是遇到非常大的敌人时。这时候就需要第三道防线出马了,它通过免疫监视功能识别并清除突变的肿瘤细胞。然而,在重重的防守下,特别是在T细胞的严格的监视下,为什么还有肿瘤细胞能够逃之夭夭呢?原来狡猾的肿瘤细胞为了生存和生长进行了“伪装”,逃脱了免疫系统的监测,科学家们及医生们已发现其主要是通过PD-1/PD-L1通路实现逃逸。这个PD-1究竟是何方神圣?竟会为肿瘤细胞“开后门”,成为帮凶?PD-L1是PD-1的配体之一,广泛表达于人体的胰岛细胞、间质干细胞和免疫细胞等多种细胞表面。正常情况下PD-1通过与正常细胞上的PD-L1结合来抑制T细胞活性从而保护正常细胞,但肿瘤细胞也会高表达PD-L1“冒充”正常细胞从而来逃避免疫系统的识别2。当其与PD-1结合时就会抑制T细胞活性影响其对肿瘤细胞的消灭,狡猾的肿瘤细胞通过PD-L1精准结合到T细胞上的PD-1,形成PD-1/PD-L1通路从而使T细胞失活。Part2:什么是肿瘤免疫治疗?PD-1免疫检查点抑制剂如何发挥作用?所以,科学家们在思考:如果能够抑制PD-1/PD-L1通路,那么T细胞就能够恢复抗肿瘤细胞活性,达到抗肿瘤作用。因此,肿瘤肿瘤免疫治疗进入大众的视野,通过激活人体自身的免疫系统,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力,从而杀伤肿瘤细胞而作为肿瘤免疫治疗药物的“排头兵”——PD-1免疫检查点抑制剂也由此诞生,其占据了PD-L/PD-L1通路,恢复T细胞的活性,来发挥抗肿瘤的作用。2014年PD-1免疫检查点抑制剂正式获得美国FDA批准上市,可用于多个瘤种的治疗。Part3:什么是生物标记物?它们与肿瘤免疫治疗疗效有什么关系?同时,科学家们也发现,肿瘤生物标记物的检测能够提高肿瘤免疫治疗的临床疗效,帮助诊断肿瘤、指导治疗方案的选择并预测治疗疗效。所谓生物标记物,是指在血液、其他体液或组织中发现的生物分子,该分子能够作为异常过程或疾病的征兆。与肿瘤免疫治疗的疗效相关的肿瘤生物标记物有PD-L1表达水平、错配修复、肿瘤突变负荷等。目前已有国外临床试验证实在肺非鳞癌患者中,PD-L1高表达的患者使用PD-1免疫检查点抑制剂的疗效更优。鳞癌患者无需检测PD-L1表达水平,使用PD-1免疫检查点抑制剂也可同样获益因此,肿瘤患者在接受肿瘤免疫治疗前,需向专科医生咨询并进行相关生物标记物的检测,以预测疗效应答,实现精准抗肿瘤治疗。Part4:Ending纵观医学发展史,癌症在很长一段进程中都被视作不治之症,而今现代医学取得长足进步,医生面对恶性肿瘤仍难免面露难色。随着近年来肿瘤免疫治疗频传捷报,被称为“激动人心的癌症新治疗方法”,其突破了当前临床困境,相信能为更多肿瘤患者带来新的生存希望

    Avelumab(Bacencio)的适应症包括:黑色素瘤;

    “很难过咱们华人科学家的杰出代表陈列平教授没有获奖。”诺奖揭晓一个小时后,一位学者发着这样的感慨。

    目前新加坡泰和国际肿瘤医院PD-1免疫药物的价格

    10月1日,2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。

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    听着有点迷糊?简单说就是,他们分别发现了CTLA-4和PD-1。

    他们以患癌小鼠为模型发现,PD-1/ PD-L1抑制剂会增强吞噬作用,有效抑制肿瘤扩散、延长小鼠寿命。

    接受化疗的患儿 |?Bill Branson/National Cancer Institute

    来自于斯坦福大学医学院病理学和发育生物学教授Irving Weissman博士带领团队发现,除了调动T细胞之外,这些抗体还可以“解封”肿瘤相关巨噬细胞,促使它们“吞噬”癌症。

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    既然在受到癌细胞攻击时,体内的免疫系统会被抑制,那把肿瘤患者受到抑制的免疫功能激发出来,来对抗体内的肿瘤细胞,也就成了肿瘤治疗的一种理想策略。此类疗法可以系统性地增强患者全身的抗肿瘤免疫反应,解除体内的免疫抑制。目前已经有多种成熟的药品上市,且已经取得良好疗效,其中比较有代表性的包括针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的抑制剂等。但是免疫抑制剂有效率不是很高,针对肺癌、肾癌、膀胱癌等癌症有效率大部分在20-30%之间;新的发现PD-1/PD-L1抑制剂除了激活T细胞外,可可以促进“巨噬细胞”的活动,这或许能提高药物的效果,对于晚期癌症患者来说是个好消息。

    第二位获奖者本庶佑为日本京都大学教授,他首次发现PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因,其后续研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。

    PD-1抑制剂获批的药物和适应症

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    但是,已有的研究还不足以表明,肿瘤相关巨噬细胞助力PD-1/ PD-L1抑制剂有效对抗肿瘤的程度。研究人员认为,这一最新发现有助于通过调动T细胞或者巨噬细胞攻击癌症,研发出新的抗癌方法。

    “复旦-中植科学奖”颁奖典礼

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    2018年8月28日,中国大陆首个PD-1抑制剂正式开卖,非小细胞肺癌患者用上了期待已久的“O”药。

    对于肿瘤来说,很轻易的就突破第一道屏障,因为是人体自身细胞变异的;而且能让负责免疫的细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞等)无法发挥作用。以T细胞为例说明下在外界有害物质侵入人体时,T细胞通常会诱发免疫反应,从而消灭异物。但是为了避免T细胞在不必要的时候被频繁激活,T细胞也需要相应的制约机制。(T细胞的表面上存在着两类蛋白,一类在受到刺激后会引起免疫反应,另一类在受到刺激后会抑制免疫反应。)被肿瘤细胞利用后就无法对抗了,肿瘤细胞的这种特性叫做肿瘤的免疫逃逸。

    获奖者之一的詹姆斯·艾利森为美国德克萨斯大学安德森癌症中心教授,他首次发现阻断CTLA-4能够激活免疫系统的T细胞,去攻击癌细胞,他还首次研发出了用于免疫肿瘤疗法的CTLA-4抗体。

    研究团队发现,PD-1受体同样会抑制肿瘤相关巨噬细胞的抗癌活性。“这一类巨噬细胞表面同样表达有PD-1受体,当PD-1或者PD-L1被抑制剂封锁,TAMs抑制解除,从而恢复吞噬、消灭癌细胞的能力。” Weissman解释道。

    “陈列平的贡献是在肿瘤细胞和T细胞上。” 中美冠科生物技术有限公司毛冠平博士表示,他首先意识到这个发现能够用来对付“癌症”。

    肿瘤相关巨噬细胞是指浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞,是肿瘤微环境中最多的免疫细胞。肿瘤发生初期,这类细胞负责识别并清除肿瘤细胞。但是随着肿瘤的发展,巨噬细胞又会助力癌变细胞的扩散、转移。(和T细胞的平衡机制类似)

    免疫抑制获诺奖独缺陈列平

    PD-L1抑制剂获批的药物和适应症

    自2015年12月,美国前总统卡特宣布黑色素瘤脑转移由PD-1免疫检查点抑制剂治愈后,免疫治疗便被奉为抗癌“神器”。在2014年,PD-1抗体药百时美施贵宝的“O”药等获美国FDA批准上市。在我国,多家企业2017年提出抗PD-1/PD-L1单抗品种的上市申请。

    纳武单抗(Opdivo)的适应症包括:非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌;

    但免疫治疗药物并不一定对所有患者有效。“人体的免疫系统非常复杂,影响因素多样,接受同样治疗后的患者的疗效差异也非常巨大。”北京大学肿瘤医院副院长沈琳此前接受科技日报记者采访时说。这意味着免疫治疗后,超进展、假性进展、不良反应都可能发生。临床应用为科学家提出了“预判”免疫治疗效果的要求。目前科学家的研究正是在寻找治疗效果的预判依据,如生物标记物等。

    Opdivo(100mg)价格为14900人民币 Opdivo(40mg)价格为6280 人民币

    诺奖获得者两年前曾在上海领奖

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    Atzulimab(Tecentriq)的适应症包括:非小细胞肺癌、膀胱癌;

    相关资料显示——

    Keytruda(100mg)价格为27200人民币

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    巨噬细胞作为先天免疫系统的重要组成,能够侦查不同患者体内的不同肿瘤。所以,这一研究意味着,PD-1/ PD-L1抑制剂的抗癌效果或比之前研究的更广泛和有效。

    相关资料显示,免疫学者、现任福建医科大学免疫治疗研究所所长、耶鲁癌症中心免疫学部主任陈列平,1999年在肿瘤细胞表面发现PD-1的配体,随后发现利用抗体可关闭PD-1/PD-L1通路,将免疫检测点抑制剂引导向临床试验。

    之前科研人员一直认为免疫检查点抑制剂通过“激活”T细胞,刺激它们对抗癌症(人体自身突变的细胞)。来自于斯坦福大学医学院的研究小组却发现PD-1/PD-L1抑制剂还以另外一种全新的方式对抗癌症:调动浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞(tumour-associated macrophages,TAMs)消灭肿瘤细胞。

    詹姆斯·艾利森

    派姆单抗(Keytruda)的适应症摆阔:非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌。

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    Weissman 教授表示:“PD-1/ PD-L1抑制剂是癌症免疫治疗的‘明星药物’。虽然大多数科学家认为这一类抗体是通过释放T细胞实现抗癌目标,但是现在,找到了另一种方式。”

    淋巴T细胞电镜扫描图?|?NIAID/NIH

    人体免疫是一个相当复杂的系统,一般分为三道防线;有些负责防止外部的入侵、有些负责消灭已经侵入人体的、还有些负责对整个形成一些新的抗体。简单来说就是下面这张图:

    药明康德也在发表的诺奖解读文章中指出:陈列平教授课题组在论文的摘要中富有前瞻性地写道,“这些发现可能带来基于T细胞的癌症免疫疗法。”

    Durvalumab(Imfinzi)的适应症包括:膀胱癌。

    “是本庶佑最早克隆了PD-1,但他当时不知道用它来进行免疫治疗,”中国医学科学院一位专家表示,本庶佑1992年克隆的PD-1,但他是在1999年陈列平克隆了PD-L1并尝试在癌症免疫领域使用之后,才将其转向应用的。是陈列平走出了应用的第一步。

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    因此,很多免疫学专家将免疫的本质认定为是“自我”和“非我”的识别问题。

    Weissman课题组研究的另一种抗体——CD47抑制剂同样也存在这种机制。他们发现,CD47抑制剂会激活巨噬细胞“吞噬”癌细胞。这意味着,CD47抗体同样也是癌症免疫治疗的重要研究方向之一。

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    癌细胞上的暗号被称为“配体”。例如,其中PD-1的配体是PDL-1,T细胞上的PD-1要来检查癌细胞,癌细胞把PDL-1的小手伸出来,连连说“友军友军”,T细胞一验证,就对它们睁一眼闭一眼了。

    两种蛋白的“刹车”机制

    “就像人类基因组测序一样,一下子测出几万个基因,是不是这个计划的领头人应该获得所有这些基因的相关诺奖呢?并不是。”有专家表示,找到的确很重要,但知道怎么应用也很重要啊。所以有人说,本庶佑的确可以得诺奖,但有本庶佑就应该有陈列平。

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    CTLA-4和PD-1是防“自残”的

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    “他们都是免疫检查点。”生物学者杨光华说,将这个名词拆分出“免疫”“检查点”两个词来看,会更好理解。“免疫”说明存在于免疫反应系统中,“检查点”可以理解为交警设立的“检查点”,体内细胞会被免疫系统巡查,对上了“暗号”就认为是“自家人”,放行;对不上“暗号”,就识别为“坏蛋”,才会启动机体免疫反应,T淋巴细胞对癌细胞发起“围攻”,消灭它们。可以理解为,PD-1或CTLA-4只是机体进化出来防止淋巴细胞对机体内好细胞“自残”的。

    在千万年的进化中,T细胞和癌细胞“智斗”频繁。癌细胞比人类更早意识到“检查点”的存在,进化出了“暗号”让自己不被识别。

    识别的“探头”之一就是这些位于细胞膜上的免疫检查点。此次诺奖获得者詹姆斯·艾利森经过序列分析,在T细胞表面找到一种叫做CTLA-4的蛋白,而本庶佑正是在浩瀚的基因组中发现了在寻找启动程序性死亡的基因的过程中,误打误撞发现PD-1基因在小鼠体内,起到了抑制免疫系统的作用。

    这两个字母差别很大的名词究竟是什么?为什么会凑在一起颁奖?

    毛冠平说,虽然获奖者本庶佑教授,与其他两位教授合作找到了PD-1的两个配体PD-L1与PD-L2,并阐明了PD-1参与的信号通路,但研究工作被视为一个T细胞激活过程相关信号通路的发现,并没有把这个细胞通路和肿瘤治疗联系起来,也未意识到此方面的临床应用价值。

    资料显示,2016年12月17日,第二届“复旦科技创新论坛”暨第一届“复旦-中植科学奖”颁奖典礼在上海举行。美国免疫学家詹姆斯·艾利森以及日本免疫学家本庶佑因在人类肿瘤免疫治疗方面做出的杰出贡献获颁首届“复旦-中植科学奖”。每位获奖者将获得证书与奖杯,并共享300万元人民币奖金。

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