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中美合作发现胰腺癌治疗的重要靶点与生物标志

发布时间:2019-11-08 10:02编辑:成功案例浏览(197)

    常用的抗胰腺肿瘤药物是什么呢?说到胰腺肿瘤疾病,让我们都会细思极恐,该肿瘤疾病是一种常见的消化道恶性肿瘤,它的出现可以直接威胁到肿瘤患者的生命健康,而且临床的死亡率是比较高的,是预后最差的一种恶性肿瘤,该疾病的治疗方式主要以手术、化疗、放疗以及药物为主,那么,下面我们来了解一下抗胰腺肿瘤的药物都有哪些呢?抗胰腺肿瘤的药物1、分子靶向药物:细胞内酪氨酸激酶磷酸化是肿瘤细胞的存活和增殖的重要环节。抑制酪氨酸激酶磷酸化可以有效抑制肿瘤的生长。代表药物有厄洛替尼,苏尼替尼等,而苏尼替尼用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤的相关临床试验已经开展。2、去间质治疗药物:胰腺癌含丰富的肿瘤间质而少血管,使得化疗药物难以到达肿瘤局部,进而影响疗效。已经有研究显示,抗血管生成药物如索拉菲尼、舒尼替尼等基本无效,具有潜在促血管正常化作用的药物如二甲双胍等可能改善吉西他滨的疗效,但实际效果尚需评估。3、5-氟尿嘧啶:是吉西他滨问世之前治疗胰腺癌的关键药物,近阶段研究显示其与亚叶酸,奥沙利铂,伊立替康构成的“FOLFIRINOX”四联化疗药物在转移性胰腺癌中较吉西他滨单药拥有更好的疗效,但因为毒付作用的加重而应用受限。4、吉西他滨:相较于其他药物,吉西他滨在维持相似疗效的基础上,具有更少的副反应,病人耐受良好。以吉西他滨为主的联合化疗使各期胰腺癌病人从中受益。5、参百益胶囊,它的主要成分是人参皂苷rg3,唯一被国家认可的具有抗肿瘤效果的中药,无论是单服还是配合治疗,效果都是极为突出的。6、去壁灵芝孢子粉,有很好的改善副作用,协同治疗的效果,其有效成分灵芝多糖和三萜对癌细胞的抑制作用是经过研究证明的。加上饮食和生活上的护理,病人在治疗的过程中也能获得较好的生存质量。7、中医中药,传统中医也可以有效的改善晚期患者的生活质量,可以减轻放化疗产生的副作用,同时也可以产生增敏的作用,但不建议单纯的采用中药治疗,中医治疗可作为辅助治疗方法。而至于那些民间偏方,病人应持慎重态度,应咨询中医专家后再行服用。总之胰腺肿瘤患者选择治疗方法,患者也要结合自身情况,选择恰当的治疗方案,以及药物,无论选择哪一种方法或是药物治疗,都应该贯穿于治疗的始终,提高患者的治愈率,延长生存期。此外,胰腺肿瘤患者也要保持良好的心态,做好护理工作,给予充足的营养支持,帮助患者树立战胜的病魔的信心

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    在西方胰腺癌在癌症死亡中占第5位。该病发病率只有3%,而在癌症死亡中却占5%。多数病人有局部的浸润或转移,总体切除率很少有超过20%的。只有手术才对胰腺癌的长期生存起主要作用的认识是估计过高。随着对疾病知识和理解的深入人们开始寻求对其进行非手术疗法。

    2019年4月17日,美国Salk研究所Tony Hunter院士和史宇博士、以及南方科技大学田瑞军教授等的合作在Nature上发表了题为Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring的研究成果,研究者们发现了介导胰腺癌细胞和星状细胞之间信号传导的关键因子——白血病抑制因子,并系统地验证了其作为胰腺癌治疗靶点和生物标志物的可行性。

    化疗胰腺癌辅助化疗的研究是很多的,但很少用随机试验的。尽管有很多药应用过,但只有一种药其治疗缓解率在20%以上,它是5氟尿嘧啶。但它在晚期癌的治疗结果却令人失望。

    研究者首先开发了应用于研究肿瘤微环境中细胞间信号转导的集成化蛋白质组学分析策略,通过整合系统性的磷酸化蛋白质组学、分泌蛋白质组学和蛋白相互作用组学,对源于星状细胞的分泌因子及其作用于癌细胞引起的胞内信号转导通路的变化进行了系统地解析,从而发现了转录因子STAT3的磷酸化激活是癌细胞内最显著的分子变化,而星状细胞分泌的LIF是导致这一分子事件的最关键旁分泌因子、通过作用于癌细胞表面的LIFR-GP130受体膜蛋白复合物来介导星状细胞到癌细胞的单向胞间信号传导

    最近一种新的化疗药物吉西他滨在胰腺癌治疗中受到重视。它的前体在细胞内转换成细胞毒性磷酸化代谢产物。它长期在细胞内潴留抑制了DNA的合成。早期试验显示,可减轻胰腺癌的疼痛,改善生活质量,恢复正常日常活动。一组44例病人每周用800~1500mg/m2,连用3周,休息1周。5例部分缓解率11%,14例病情平稳至少4个月,中位生存期5。6个月。该药副作用少且轻,只有4。6%由于药物毒性中止治疗。

    LIF做为干细胞因子维持胚胎干细胞多能性的功能为大家所熟知,但是对于它在癌症中的功能知之甚少。为了准确地评估LIF在胰腺肿瘤微环境中的生理功效,研究者在胰腺癌KPC小鼠模型中通过遗传学手段特异性的将LIF的受体膜蛋白LIFR从癌细胞中敲除以阻断LIF对癌细胞的潜在效应,可以减缓胰腺肿瘤的恶性发展从而延长了小鼠的存活时间,并发现阻断LIFR信号通路可以增强化疗药吉西他滨Gem 的疗效。为了检验LIF作为药物作用靶点在胰腺癌中的疗效,研究者使用针对LIF的特异性拮抗性单克隆抗体作为LIF阻断剂。与遗传学试验结果一致,LIF阻断剂单用可延长小鼠的存活时间,而与吉西他滨联合用药疗效更显著

    放疗目前很少资料支持对晚期胰腺癌用放疗。

    为了进一步验证LIF阻断剂对晚期胰腺癌的疗效,研究者对胰腺癌小鼠模型先进行了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇及顺铂疗法的强化疗预处理以去除化疗敏感型癌细胞,之后的LIF阻断剂治疗能够有效地解除剩余的化疗耐受性癌细胞的耐药性从而显著地延长胰腺癌小鼠模型的存活期。上述疗效的主要分子机制是调节癌细胞的分化和具有强耐药性的肿瘤干细胞的状态转化。

    辅助治疗50%以上的接受过“根治性”切除的胰腺癌病人会出现局部区域复发而无远处转移。手术本身对改善5年生存率只能起有限的作用。关键的因素仍然是疾病的分期和肿瘤是否彻底清除。目前要最大限度地改善病人生存状况可通过增加胰腺癌的切除率和术后加用全身或局部治疗以降低肿瘤的复发。

    更为重要的是,通过采用多中心和多种类型检测手段相结合的方式,研究者对大量临床组织样品的定量分析发现LIF在胰腺肿瘤组织中特异性高表达,并且与其他常见实体瘤相比LIF的癌特异性高表达具有明显的胰腺癌特异性。相关性分析表明LIF在胰腺肿瘤组织中的表达量与病人的病理状况,特别是分化状态及生存期,紧密相关。同时,病人血液中的LIF变化水平与药理反应的病理分析结果高度一致,证明其作为胰腺癌生物标志物的可行性。

    术后对局部瘤床作外射线放疗应可以改善局部病变的控制,但单纯EBRT不能控制镜下已经出现的转移。术中放疗和EBRT单用或合用均不能改善生存期。

    总之,这些发现揭示了LIF在胰腺肿瘤发生中的重要生物学功能,并且表明其成为有效的治疗靶标以及肿瘤诊断标志物的光明前景。基于该项研究所开发的整合式蛋白质组学分析策略为更好地理解肿瘤微环境中的细胞间信号传导网络提供了新颖的系统平台和研究工具,为探寻胰腺癌治疗和诊断的分子靶标提供了重要可靠的线索。

    一项研究中,41例接受胰十二指肠切除前进行放化疗,27例采用标准分割放化疗,14例接受快速分割放化疗,19例采用切除术后辅助放化疗。结果术前放化疗的无局部复发,10%出现腹腔内转移。术后放化疗的局部或区域复发的为21%。目前的研究显示,吉西他滨是一种使人类胰腺腺癌细胞对放射线有强烈敏感的致敏剂,可导致出现一些新的辅助治疗方案。

    据悉,基于本研究发现的LIF在胰腺癌中的关键性作用,加拿大NorthernBiologics公司将胰腺癌纳入了他们刚刚开始的已经FDA批准的I期临床试验,并将胰腺癌作为重点适用病症进行测试。正如本研究的资深作者、多院院士、在探索癌症机理的研究中取得丰硕成果的Tony Hunter所述,在其50多年的科研生涯中,这是他领导的最接近临床转化应用的一项研究;而且在短短数年间完成了从最初的盲筛到I期临床试验的开展,令他既兴奋又充满期待。

    新的治疗药物过去20年中对恶性肿瘤的分子学基础了解有了显著的进步。临床医师和基础科研人员结合开发了新的治疗恶性肿瘤的途径从而也会改变对胰腺癌的治疗。

    “激酶之王”——Tony Hunter

    随着对癌症分子生物学研究的进展,使得科学家能准确地针对细胞合成复合物的路径,抑制这条路径已成为一种潜在的治疗方法。基质金属蛋白酶是水解蛋白酶,每一种在细胞外基质中都有不同的底物特性,而且显示出在其降解过程中起重要作用。MMP的活性决定于激活的MMP水平和金属蛋白酶的它的特异性组织抑制物。激活的MMP和组织特异性抑制物之间的失衡导致ECM的降解和肿瘤的侵袭。现已经开发合成一些广谱的MMP抑制剂,第一个进入临床试验的是巴马司他(batimastat),其可溶性低,从而开发出一种相关的低分子量可溶性强的marimastat。已用于不能切除胰腺癌的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验。1999年11月有报告,414例晚期胰腺癌随机分组接受3个剂量(25mg、10mg、5mg,每天2次)与吉西他滨1000mg/m2相比较。初期病死率分析表明,在治疗组之间生存率没有差异。但用Cox比例风险模型,在吉西他滨或marimastat25mg组间生存率没有显著差异。但两组比低剂量组的生存期有明显的延长。用marimastat25mg治疗局部病变的中位生存期是200天,而对有转移的病人是89天。这些资料提示marimastat在某些晚期胰腺癌的治疗中有作用,而吉西他滨对转移性胰腺癌有特殊的作用。

    值得一提的是,该论文的投稿经历也并非一帆风顺,据显示,该论文2017年6月投稿,今年3月才接受。所以,即便是Tony Hunter这样的大师级的学者投稿也并非常人想象的那么容易。

    结论多年来,许多医师认为,胰腺癌的治疗只能是估息性治疗。随着诊断技术的提高,监护治疗措施的改进,专科治疗中心的建立和对该病重新产生兴趣意味着可对胰腺癌施行切除术,加上辅助治疗能使5年生存率达到或超过20%。这种新的疗法须要在非胰腺病专科医师、外科医师、内科医生、肿瘤科医师等观念性上的转变。在新千年的到来,对胰腺癌分子学基础理解的进步能够导致胰腺癌非手术治疗的进展。

    另外,去世已经将近6年,令人无比怀念的Tony Pawson的名字也出现在了论文署名之中,其贡献是参与了课题的前期构想。

    Tony Pawson

    Tony Pawson在去世之前,学术界有很大的呼声希望他和Tony Hunter能够拿诺贝尔奖。华中科技大学的薛宇教授在Tony Pawson去世后写过一篇博文《Tony Pawson:大师离世》,里面提到:“两个Tony在过去几十年里一直是修饰,尤其是磷酸化领域的天皇巨星,前者发现酪氨酸激酶(Tyrosine kinase),后者发现SH2结构域能够识别并结合酪氨酸位点,也就是phospho-binding。”

    胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一,因其最低的存活率和极短的生存期而被冠以“癌症之王”。胰腺癌早期缺乏特异性的症状,通常被确诊时已经进入中晚期,且大部分已发生转移扩散。另外,晚期胰腺癌对化疗药物有很强的耐受性,而且对放射治疗不敏感,截止目前胰腺癌的治疗效果都难尽人意。因此,开发有效的靶向性药物和用于早期检测的高灵敏度的生物标志物被视为攻克这种恶性肿瘤的潜在有效途径,并成为业内科学家努力的方向。

    关于胰腺癌

    胰腺癌的一大显著病理特征是其特殊的肿瘤微环境,即胰腺癌细胞被极大量的间质细胞及其分泌的胞间基质所包裹。这些间质细胞形成厚厚的“保护屏障”,既保护癌细胞免受化疗药物和免疫监控的攻击从而产生严重的耐药性,同时又掩盖了很多癌细胞的信号和生理副反应从而大大减弱了其生理性症状、增加了疾病的检测难度。

    胰腺肿瘤微环境的间质细胞层主要由星状细胞组成,其在晚期胰腺肿瘤中的占比可高达90%。星状细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用不仅促进了癌细胞的恶化和转移,而且还维持了其自身的激活和增殖,从而促成了恶性正循环,加剧了肿瘤发生和耐药性。此外,星状细胞的激活始于胰腺癌发生的早期,故而潜在地可以为临床检测提供灵敏且丰富的蛋白因子。尽管星状细胞与癌细胞间相互作用的重要性已被证实,但是具有显著生理性功能的介导这一胞间通讯的分泌因子尚未被发现。

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